Genua war aufgrund seiner hervorragenden Lage am Mittelmeer schon früh als Seehafen genutzt worden. Da sich die Stadt an der Küstenlinie in der Form eines Knies ausbreitet, ist das auch eine Erklärung für ihren Namen, in welchem sich das ligurische Wort genu für diesen Teil des Körpers wiederfindet.
Archäologische Zeugnisse deuten auf eine Anwesenheit der Griechen im 4. Jahrhundert v. Chr. an. Diese waren im Rahmen ihrer Kolonisierungen ab dem 8. Jahrhundert v. Chr. nach Italien gekommen. Ihre ursprünglichen Sitten hatten sie mit denen der Ligurier vermischt. Erste Berichte vom Erscheinen der Römer gehen auf das Jahr 216 v. Chr. zurück. Nachdem die Stadt von den Karthagern zerstört worden war, unternahmen die Römer schon 209 v. Chr. den Wiederaufbau der Stadt, die sie zusammen mit Placentia zu ihrem Hauptquartier gegen die Ligurier machten.
Ab welchem Zeitpunkt Genua über Stadtrechte gebot, ist unbekannt. Während der langen Zeit unter den Langobarden und den Karolingern gelang es allerdings auch Genua – wie vielen anderen italienischen Kommunen auch -, von Kämpfen der Adligen untereinander zu profitieren und erste urkundliche Zusicherungen der Eigenständigkeit zu erlangen. In den Verteidigungskriegen gegen die muslimischen Sarazenen fielen die Genuesen durch ihre guten Seekenntnisse auf, während ihr Patriotismus zur Gründung einer bürgerlichen Verfassung führte. Danach wuchsen die Seestreitkräfte an und schlossen sich mit Pisa zu Beginn des 11. Jahrhunderts zu einem Bündnis gegen den geteilten sarazenischen Feind zusammen. Gemeinsames Ziel war es, die muslimischen Eindringlinge von Sardinien zu vertreiben.
Im 12. Jahrhundert breitete sich der genuesische Einfluss weiter aus, so dass schon im Jahr 1162 in Salé an der afrikanischen Küste ein Stützpunkt Genuas errichtet werden konnte. 1253 wurde westlich der Meerenge von Gibraltar der Stützpunkt Safi (heutiges Marokko) gegründet und 24 Jahre später eröffneten die seit dem Jahre 1251 in Sevilla steuerliche Privilegien genießenden Genueser die ersten Seeverbindungen zwischen Spanien, Flandern und England. Besonders auf dem Gebiet des Handels mit bspw. Olivenöl, Wein, Leder und Seife taten sich die genuesischen Kaufleute, welche auch durch die Kreuzzüge gewaltige Kapitalien anhäufen konnten, hervor. Sie wirkten in allen wichtigen spanischen Städten und finanzierten auch die spanischen Eroberungen von Gran Canaria, Las Palmas und Teneriffa. Die genuesisch-pisanischen Kenntnisse verhalfen nicht nur den kastillischen, sondern auch den portugiesischen, aragónesischen und katalonischen Monarchen zu leistungsfähigen Flotten. Viele der reichen Genueser Familien wie etwa der Boccanegra, Cataño, Espinola, Grimaldo, Sopranis oder Zaccaría ließen sich dauerhaft in Andalusien nieder.
Aufgrund des gewonnenen enormen Einflusses kam es zwischen Venedig, Pisa und Genua zu kriegerischen Auseinandersetzungen, die nach der Seeschlacht bei Meloria im Jahre 1284 mit einer vernichtenden Niederlage Pisas endeten. Entlang der spanischen Küste entstanden genuesische Kolonien, und an den Schwarzmeerküsten sowie am Euphrat wurden starke Genueser Festungen etabliert.
Im gesamten Mittelalter war Genua selber permanent von innenpolitischen Unstimmigkeiten zwischen dem einfachen Volk und dem Adel einerseits und innerhalb des Adels andererseits betroffen. Letzterer Konflikt führte dazu, dass Genua in die Auseinandersetzungen der guelfischen und ghibellinischen Parteien hineingezogen wurde. Doch im Jahre 1339 wurde Genua zu einem unabhängigeren Staat, den eine konstantere Regierung verwaltete. An deren Spitze nun stand der erste Doge Simone Boccanegra.
Die Folgezeit war wiederum geprägt von Auseinandersetzungen mit Venedig, das trotz mehrfacher genuesischer Siege schließlich bei Chioggia 1380 Genua die schlimmste denkbare Niederlage beibringen konnte. Die genuesischen Herrscher fielen in der Folgezeit unter mailändische und später unter französische Herrschaft. Im Jahr 1528 konnte letztere durch den genuesischen Admiral Andrea Doria abgeschüttelt werden. Es folgte die Restauration der alten Regierungsform Genua, die bis 1789 und bis zur Bildung der Ligurischen Republik unverändert bestehen bleiben sollte.
Im Jahre 1451 war im heutigen Stadtviertel Borgo Lanaioli (in der Piazza Dante) Genuas berühmtestes Kind als Cristoforo Colombo geboren worden. Der Seefahrer hatte sich später in die Dienste der katholischen Könige Spaniens gestellt und im Jahre 1492 die Neue Welt „entdeckt“.
Die Jahre zwischen dem frühen 16. und dem späten 17. Jahrhundert waren die Blütezeit für die genuesischen Bankiers, die sich der spanischen Monarchie als Ausrüster von deren Armadas anboten. Ihre Dienste kamen nicht nur in der Alten, sondern auch der Neuen Welt zum Einsatz.
Nachdem Genua im Jahre 1746 nach der Niederlage von Piacenza an die Österreicher gefallen war, konnten diese doch schnell wieder vertrieben werden. 1797 wurde die Ligurische Republik gegründet, welche fast vollständig von Frankreich abhängig und bereits im Jahre 1805 dem französischen Kaiserreich Napoléons I. einverleibt worden war.
Die Genueser erhoben sich 1804 gegen die Franzosen, hatten sie doch seitens der Aliierten der Republik die Zusage, nach einem Sieg über Frankreich die Unabhängigkeit zurück zu erlangen. Auf der rechtlichen Basis einer Geheimklausel im Vertrag von Paris ging Genua indes nach Napoléons Niederlage an das Herrschaftsgebiet des Königs von Sardinien.
Der genuesische Patriotismus blieb jedoch lebendig und unter dem Einfluss v.a. von Giuseppe Mazzini für die sardinische Monarchie andauernd gefährlich. Obwohl alle Untertanen des sardinischen Königs über die konstitutionelle Freiheit verfügten, kam es im Jahre 1848 zu republikanischen Unruhen, die nach einer kurzen Besetzung Genuas durch die republikanischen Rebellen schließlich von General Alfonso La Marmora zurückgeschlagen werden konnten.
In den 1990ern machte das zu diesem Zeitpunkt heruntergekommene Genua eine beeindruckende Entwicklung durch. Das von Arbeitslosigkeit, Dreck und Kriminalität geprägte alte Hafenviertel der Stadt wurde vom Genueser Architekten Renzo Piano umgestaltet, so dass heute ein wundervoller Übergang von der Altstadt zum alten Hafen besteht.
Ein tragisches Ereignis erlebte Genua im Jahre 2001, als während einer Demonstration anlässlich des 27. G8-Gipfels im Juli der 23-jährige Globalisierungsgegner Carlo Giuliani durch einen Polizisten erschossen wurde.
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