Zwischen dem 3. und dem 6. Jahrhundert n. Chr. wurde Europas Schicksal durch die Völkerwanderung verändert, in deren Zusammenhang es auch zu diversen Ortsgründungen mit den Endungen -leben kam. Eine dieser neu gegründeten dörflichen Siedlungen bzw. Märkte war Eisleben (damals noch Islebia), am Fuße des Hutberges. Frühgeschichtliche Funde am heutigen Hahnemannplatz belegen die einstige Anwesenheit einer solchen Siedlung im jetzigen Stadtgebiet. Diese entwickelte sich im Laufe der Zeit an der Kreuzung zweier Handelsstraßen und wurde von der königlichen Wasserburg beschützt, einem Bau aus dem 9. Jahrhundert, der sich außerhalb der ersten Stadtmauern befand.
Eisleben wurde aber erst am 23. November 994 in einer Urkunde erwähnt. In dieser Urkunde erwänte der spätere (ab 996) deutsche Kaiser Otto III. (980-1002) sechs Ortschaften, denen bereits vorher das Markt-, Münz- und Zollrecht gewährt worden waren. Diese Privilegien wurden im Jahre 1045 von Kaiser Heinrich III. (1017-1056) nochmalig urkundlich bestätigt. 20 Jahre später wurde die Wasserburg Eisleben als königliches Tafelgut in einem Verzeichnis der königlichen Pfalzen im Sachsenland erwähnt. Das bedeutet, dass die Einwohner Eislebens und diejenigen aus den umliegenden Dörfern ihre jährlichen Abgaben zum königlichen Gut Eisleben zu bringen hatten. Zwischen den Jahren 1081 und 1083 residierte Graf Herrmann von Salm-Luxemburg („Knoblauchkönig“), der Gegenkönig Heinrichs IV. (1050-1106), auf der Wasserburg in Eisleben. Sein Bild ist noch an der Nordwand des Rathauses zu betrachten.
Für das Jahr 1121 wird der Einsatz eines Stadtvogtes als Stadtoberster von Eisleben vermerkt. Dieser Vogt handelte im Auftrag der Grafen von Mansfeld, die über das Gebiet herrschten. Solch ein Amt eines Stadtvogtes wurde in Eisleben bis 1809 aufrechterhalten. Den Vogt setzte die jeweilige Obrigkeit ein. Es regierte also kein selbständiger Bürgermeister. Das Geschlecht der Grafen von Mansfeld starb übrigens im Jahr 1780 aus. Das Schloss der Grafen in dem Ort Mansfeld ist bis heute noch gut erhalten und dient der evangelischen Kirche als Tagungs- und Rüstzeitenheim.
In der Mitte des 12. Jahrhunderts wurde mit dem Bau der ersten Stadtmauer von Eisleben begonnen. Dies sollte den Marktplatz und die umliegenden Gassen einschließen, was damals einer Fläche von etwa 7 Hektar, also 70.000 m2 entsprach. Die Stadtbürger selbst errichteten diese Mauer, wobei jede einzelne Handwerkszunft für die Erhaltung und Verteidigung eines Abschnittes der Mauer verantwortlich war. Besoldete Stadtknechte bewachten die Tore.
Im Jahre 1180 wurde Eisleben zum ersten Mal urkundlich als Stadt (lt. civitas) erwähnt. Aus dieser Urkunde geht auch hervor, dass die Stadt über einen Stadtrat mit 12 Ratsmännern verfügte, welche allerdings unter der Leitung des Stadtvogts standen. Die Eislebener Stadtbürger waren den Grafen von Mansfeld zur Abgabe verpflichtet, außerdem verfügte die Stadt nur über die niedere Gerichtsbarkeit. Um das Jahr 1190 herum wurde Eisleben auch Archidiakonatssitz des Bistums Halberstadt (Andreaskirche).
1229 wurde durch den Grafen Burchard I. von Mansfeld und seine Frau Elisabeth Gräfin von Schwarzburg das Frauenkloster Helfta in Mansfeld gegründet und 1258 nach Helfta verlegt. Während der so genannten Halberstädter Bischofsfehde im Jahr 1342 wurde das Zisterzienserinnenkloster verwüstet und daraufhin hinter das Eislebener Schloss (= das ehemalige Wasserschloss“) verlegt. Das Kloster hatte bis 1525 als Neuen Helfta Bestand. Im Kloster lebten Benediktinerinnen, welche sich an den Regeln der Zisterzienser orientierten.
Unter den Preußen verfiel das Kloster als Domäne. Die wichtigsten Gebäude wurden dann 1926 - trotz heftiger Proteste der Denkmalpflege - abgerissen. Die Reste der Klosterkirche wurden 1988 - kurz vor der Wende - vor dem Abriß bewahrt.
Die Lutherhäuser wurden am 6. Dezember 1996 in die Welterbeliste aufgenommen.
In den beiden Jahren 1420 und 1433 wurden die erste Werder- und Achtbücher der Stadt Eisleben herausgegeben. Diese bieten u.a. Einblick in die damaligen Bevölkerungszahlen, welche bei etwa 4.000 lagen. Im Jahr 1480 begann der Bau der zweiten Stadtmauer, wobei dieses Mal die Vorstädte Petriviertel, Nicolaiviertel, Neuendorf und Nußbreite eingeschlossen wurden. Der Bau konnte erst um 1520 abgeschlossen werden.
Am 10. November des Jahres 1483 wurde Martin Luther in Eisleben geboren und in der St. Petri- und Pauli-Kirche getauft. Im Jahr 1484 zogen seine Eltern nach Mansfeld, wo sie im Jahr 1491 in der heutigen Lutherstr. 26 ein Haus erwarben, das heute als Museum dient. Von 1488 bis 1497 war Luther Schüler in der dortigen Schule. Am 18. Februar des Jahres 1546 starb Martin Luther, der in Eisleben weilte, um Streitigkeiten zwischen den Grafen von Mansfeld und der Altstadt Eisleben zu schlichten. Auch wurde in dieser Zeit auf Luthers Initiative hin die Führnehme Lateinschule gegründet, das spätere Luthergymnasium.
Bei einem verheerenden Stadtfeuer brannte 1498 die Innenstadt Eislebens innerhalb des ersten Mauerrings ab. Die Andreaskirche wurde stark beschädigt und das Rathaus völlig zerstört. Zwischen 1508 und 1532 fand der Wiederaufbau des Eislebener Rathauses in seiner heute zu bewundernden Gestaltung statt.
Graf Albrecht IV. von Mansfeld ließ ab 1511 die Neustadt Eislebens planmäßig gründen und sah sie für die Ansiedlung von Bergleuten aus anderen Gegenden Deutschlands vor. Bestandteil dieser Stadtplanungen waren auch die Annenkirche und das Augustinerkloster. Im Jahre 1515 gestattete Kaiser Maximilian I. (1459-1519) den Mansfelder Grafen die zeitliche und örtliche Verlegung der zwei Jahrmärkte nach dem Brand von 1498 und den Wiederaufbau der vom Feuer stark beschädigten Gebäude.
Zwischen 1520 und 1630 wurde in Eisleben eine hölzerne Wasserleitung gebaut. Im Zusammenhang mit dem Bauernkrieg kam es in der Grafschaft Mansfeld zur Zerstörung der Klöster. Auch Neuen Helfta wurde verwüstet. Nur das Augustinerkloster in der Eislebener Neustadt war nicht zerstört worden. Es hatte sich unter dem reformatorischen Einfluss 1523 selbst aufgelöst. Im selben Jahr wurde Caspar Güttels, der ehemalige Prior des Augustinerklosters in der Neustadt, als protestantischen Pfarrer in der Andreaskirche zu Eisleben tätig. Auch wurde Johann Agricola Rektor der 1525 gegründeten evangelischen Knabenschule der Stadt.
1529 starben 600 Menschen in Eisleben an der Pest.
Im Jahre 1549 gewährte Kaiser Karl V. (1500-1558) der Stadt einen vierten Markt zur Förderung des Bergbaus, welcher ab 1617 mit einem Roßmarkt verbunden war. 1569 richteten mehrere Brände in der Stadt kleinere Zerstörungen an, während es 1601 zu einem gro-ßen Stadtbrand kam, in dessen Folge der größte Teil der Innenstadt und die Stadtschlösser der Gra-fen von Mansfeld niederbrannten. Das Rathaus wurde erneut beschädigt.
Zwischen 1618 und 1648 tobte in Europa der Dreißigjährige Krieg, worunter auch Eisleben zu leiden hatte. Die Stadt wurde mehrere Male von kaiserlichen oder schwedischen Truppen eingenommen und erlebte einen Niedergang des Bergbaus, des Handwerks und des Handels. 1626 star-ben allein 3.000 Einwohner der Stadt an der Pest. Weitere Unglücksjahre folgten: So wurden 1653 durch ein Feuer 132 Wohnhäuser und 34 andere Häuser in der Neustadt zerstört. 1681 kam es erneut zu einer Pestepidemie, und 8 Jahre später brannten bei einem Stadtbrand Luthers Geburtshaus und das Waagehaus nieder. Das Geburtshaus wurde darauf bis 1693 wieder aufgebaut und anschließend als Gedenkstätte und Lutherarmenfreischule wieder eröffnet. Das Waagehaus wurde bis 1691 wieder hergestellt. Von 1701 bis 1706 wurde die Stadt im Nordischen Krieg von den Schweden besetzt und von 1756 bis 1763 im 7-jährigen Krieg von den Preußen.
Hatte Eisleben lange zu den Grafen von Mansfeld gehört, fiel es 1780, nach dem „Aussterben“ der Mansfelder Grafen an Sachsen. 1808 wurde die Eisleber Neustadt der Altstadt angegliedert. Nach den Napoléonischen Kriegen kam auf Beschluss des 1815 stattfindenden Wiener Kongresses die ehemalige Grafschaft Mansfeld an Preußen.
Das 19. Jahrhundert wurde Zeuge der baulichen Maßnahmen, welche viele wichtige Institutionen und Gebäude hinterließen, die dem heutigen Besucher der Stadt noch zugänglich sind: 1856 wurde die erste Bürgerschule (in der Grabenstraße) eröffnet. Ihr sollte 1863 eine zweite (am Rühlemannplatz) folgen. Zwischen 1864 und 1865 erfolgte der Bau der katholischen Kirche St. Gertrudis (in der Nicolaistraße). 1883 wurden das neue Gymnasium auf dem Schlossplatz und v.a. anlässlich des 400. Geburtstages des Reformators das Lutherdenkmal eingeweiht. Zudem wurde 1885 die wieder errichtete St. Spirituskirche hinter dem Heiligengeiststift geöffnet. Im Jahre 1865 erfolgte die Inbetriebnahme der Eisenbahnstrecke Halle-Eisleben. 1908 wurde Eisleben kreisfreie Stadt und erhielt somit einen Status, der ihr bis 1950 bleiben sollte.
Im Ersten Weltkrieg starben 575 Bürger aus Eisleben bei Kampfhandlungen. Während der Kriegsjahre wurde 1916 die neue katholische St. Gertrudiskirche am Klosterplatz eingeweiht. Im Jahre 1933 kam es wegen des so genannten Eisleber Blutsonntags zur Bildung illegaler antifaschistischer Gruppen in der Stadt. Nach dem Zweiten Weltkrieg, in dem 913 Einwohner von Eisleben gefallen waren, folgte 1945 die Besetzung der Stadt durch die amerikanische Armee und wenig später der Einmarsch der sowjetischen Armee, welcher zur Ehrung von den Eisleber Kommunisten ein Lenindenkmal auf dem Plan aufgestellt wurde.
1946 wurde Eisleben der Beiname Lutherstadt verliehen. Vier Jahre danach kamen es zur Vereinigung der beiden Mansfelder Kreise zum Großkreis Eisleben (Mansfeld). Eisleben verlor damit ihren Status als kreisfreie Stadt. 1952 wurden die Kreise Eisleben und Hettstedt aus dem Großkreis gebildet. 1960 wurde Helfta Ortsteil von Eisleben.
1994 wurden die Kreise Hettstedt und Eisleben zum Landkreis Mansfelder Land, mit Eisleben als Kreisstadt, zusammengelegt. Im selben Jahr fand in Eisleben eine Tausendjahrfeier statt, welche an die erste urkundliche Erwähnung Eislebens erinnerte. Zwei Jahre später erinnerte die Stadt mit vielen Feierlichkeiten an Luthers 450. Todestag.
1998 wurde mit dem Wiederaufbau des Klosters Helfta begonnen, das 1542 säkularisiert worden und unter kommunistischer Herrschaft verfallen war. 1999 erfolgte der Abschluss des Wiederaufbaus mit dem Einzug von Zisterzienserinnen. Seit dem 17. November desselben Jahres wurde das Kloster mit einem päpstlichen Schreiben wieder gegründet.
Die Lutherhäuser von Eisleben wurden im Jahre 1997 in die Liste des Weltkulturerbes der UNESCO aufgenommen und gemeinsam mit den Lutherstätten in Wittenberg zur Lutherstiftung des Landes Sachsen-Anhalt vereint. Am 10. März 2007 wurde das Geburtshaus-Ensemble nach aufwändigen Restaurierungen feierlich wieder eröffnet.
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