Die erste Erwähnung Grenobles datiert aus dem Jahre 43 v. Chr. Die Burg hieß damals Cularo und wurde von Galliern, die so genannten Allobroges, gegründet. 286 wurde eine Stadtmauer gebaut, wovon einige Teile heute noch in der Stadt zu sehen sind. Im Jahre 377 wurde sie zu Gratianopolis (zu Ehren des Kaisers Gratian) und bekommt damit den Status einer "Stadt". Später wandelte sich ihr Namen in Graignovol. Letztendlich entwickelte sich der Name Graignovol in Grenoble, nachdem man das Wort noble (dt. adlig) hinzugefügt hatte, in Anlehnung an den König Frankreichs. Grenoble ist seit dem 4. Jahrhundert Bischofssitz. Bis heute blieben von der gallo-römischen Periode und vom 4. Jahrhundert noch die Krypta Saint-Laurent, das Baptisterium und Teile der Stadtmauer übrig. Im Jahre 879 kam Grenoble zum Königreich Burgund. Während des Mittelalters wurde Grenoble zur Hauptstadt des Dauphinés. Im 14. Jahrhundert, kurz vor dem Kauf des Dauphinés durch Frankreich (im Jahre 1349) wurde eine Universität gegründet.
Im 18. Jahrhundert bestand die führende Aktivität der Stadt vor allem im Kunsthandwerk. Die in Grenoble tätige Tischlerdynastie der Hache kam zu nationaler Bedeutung, als sie den Titel Tischler der Herzöge von Orleans bekamen. Deren Werke kann man heute noch im Musée Dauphinois und in einigen Privatwohnungen in dem Quartier des Antiquaires bewundern. Schon im Jahre 1788 fand in der Stadt eine antiroyalistische Revolte statt, der so genannte Ziegeltag (fr. Journée des tuiles de Grenoble), an dem die Garnison wegen des andauernden Protestes eingriff und mit Ziegelwürfen empfangen wurde. Die Revolte zwang den König zur Einberufung der Generalstände der Provinz. Es handelte sich dabei um einen Auftakt der französischen Revolution. Die Stadt wurde nach der Revolution Grelibre genannt, fand aber ihren alten Namen unter Napoléon wieder.
Im 20. Jahrhundert erlebte die Stadt zwischen den zwei Weltkriegen eine massive italienische Einwanderung. Die italienischen Einwanderer siedelten sich meist am rechten Ufer der Isère an, im Stadtviertel Saint-Laurent, das immer noch das italienische Viertel ist.
Im Jahre 1944 wurde die Stadt am 26. Mai von den Deutschen bombardiert. Sie wurde zum Gesellen der Befreiung (fr. Compagnon de la Libération) von der vorläufigen Regierung des Général de Gaulle erklärt.
1968 organisierte Grenoble die Olympischen Spiele. Dieses wichtige Ereignis veränderte die Stadt beträchtlich, u. a. durch den Bau des olympischen Dorfes und des neuen Bahnhofs. Es wurde auch entschieden, die Universitäten in einen Campus außerhalb der Stadt zu verlegen, nach dem amerikanischen Model, was in Frankreich vorher noch beispiellos war.
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